La startup française de biotechnologie Generare a clôturé un tour de table de 5 millions d'euros (environ 5,5 millions de dollars aux taux de change actuels) pour accélérer le développement de ce qu'elle présente comme une approche hautement évolutive pour identifier des composés prometteurs pour la découverte de médicaments qui existent déjà dans la nature. Il se concentre sur le criblage de molécules produites par des micro-organismes mais qui pourraient être réutilisées comme traitements chez l'homme.
Ces molécules constituaient autrefois une riche source de découverte de médicaments grâce aux premières techniques de découverte basées sur la chimie. L'exemple cardinal est l'effet antibiotique du Penicillium qui a été repéré après que la moisissure se soit développée dans un laboratoire de Pétri.
Mais trouver des molécules moins courantes qui pourraient devenir la base de nouveaux antibiotiques, anticancéreux ou autres médicaments nécessite un nouveau type d'approche capable de passer au crible de grandes quantités de matériel génétique, explique le co-fondateur et directeur scientifique de Generare, le Dr Vincent Libis.
« Nous sommes vraiment intéressés par la découverte de molécules chimiques produites par des bactéries », explique-t-il. « Ils les codent dans des gènes – ce qui est essentiellement [a] recette génétique pour [a] molécule. Et donc ce que nous recherchons, ce sont ces recettes génétiques. Et nos technologies sont toutes axées sur la détection de nouvelles recettes génétiques, puis sur leur manipulation pour obtenir les molécules qu’elles codent.
« Donc [it’s] beaucoup de biologie moléculaire pour séquencer l'ADN, pour couper et coller l'ADN, et de la bioinformatique, ou biologie computationnelle, pour trier laquelle de ces recettes génétiques vous souhaitez suivre en premier, et quelles seront, à votre avis, les molécules qu'elles codent comme. »
La chasse à la drogue « à l'échelle planétaire »
Fondée en octobre 2022, la startup affirme avoir conçu une technique qui s'appuie sur le clonage et la biosynthèse pour diviser le matériel génétique des micro-organismes en millions de fragments afin de permettre une analyse plus rapide, ce qui rend l'identification de nouvelles molécules d'intérêt beaucoup plus rapide et plus facile.
Bien qu'encore jeune pour une biotech, Generare a déjà pu identifier plus de 1 000 « recettes génétiques », comme elle appelle les molécules d'intérêt, depuis qu'elle a commencé à exploiter sa plateforme de découverte il y a 12 mois. Une partie de cette première collecte comprend plus de 100 molécules chimiques « nouvelles », dont une poignée ont des activités antibiotiques.
L'approche adoptée dépend de la mise à l'échelle de ce projet afin de ratisser très large afin de pouvoir analyser des masses de matériel génétique pour trouver la minorité de composés utiles cachés dans la terre.
« Parce que ces molécules connaissent un grand succès, plus vous en trouvez, plus vous avez de chances de trouver le prochain médicament d'un milliard de dollars », a déclaré Guillaume Vandenesch, PDG et co-fondateur, à TechCrunch. « C'est comme si vous jouiez à un jeu de société et que vous essayiez d'obtenir un double six – mais vous lancez 100 ou 1 000 dés à la fois.
Generare s'appuie sur une décennie de travaux de Libis en génie génétique qui sous-tend son approche. Essentiellement, la méthode consiste à prélever de l’ADN extrait d’un micro-organisme qui code pour une molécule naturelle, à placer la recette génétique dans un laboratoire hôte et à produire (il appelle cela l’impression) la molécule dans un tube à essai – « où vous pouvez vraiment l’interroger ».
La startup affirme que cette méthode lui permet d’explorer toute la diversité chimique des microbes. Il parle également de sa plate-forme permettant de rechercher de nouvelles recettes génétiques « à l'échelle planétaire » en raison de l'efficacité avec laquelle elle est capable de mener la recherche.
« Si vous souhaitez explorer l'ensemble des molécules naturelles produites par les microbes, vous devez disposer d'une technologie extrêmement efficace et extrêmement rentable », souligne Vandenesch.
Le séquençage de l'ADN est utilisé dans le développement de médicaments depuis environ 15 ans, selon Libis. Plus récemment, il y a environ cinq ans, une vague de startups a commencé à utiliser le séquençage de l’ADN pour extraire spécifiquement des molécules naturelles. Generare vise à améliorer les efforts antérieurs en accélérant l’analyse du matériel génétique.
Il brevete son approche et ce que Libis appelle « la mise en œuvre la plus mathématiquement efficace ».
« Ce que nous apportons, la technologie réellement différenciante, c'est à quel point échelle nous pouvons le faire », dit-il à TechCrunch. « Nous avons vraiment une capacité plusieurs fois plus rapide à passer d’une recette génétique – inconnue – à une molécule dans un tube à essai. Et cela est rendu possible par notre, disons, technologie de clonage, qui décompose très rapidement les brins d'ADN qui contiennent cette recette génétique dans une souche de laboratoire afin que nous puissions exprimer puis caractériser l'activité.
Il compare le processus au retrait d’un bandeau qui révèle la diversité génétique des molécules. En faisant cela à grande échelle, la startup peut organiser et regrouper les composés en groupes qui se ressemblent ; des groupes qui fabriquent des molécules déjà brevetées (ce qu'il évite) ; et des groupes qui semblent coder pour des molécules prometteuses. « Vous disposez donc d'une recherche beaucoup plus ordonnée grâce à cela, en utilisant l'ADN comme guide », ajoute-t-il.
« J'ai travaillé pendant près de 10 ans pour trouver une solution à la vitesse à laquelle nous pouvions prendre un morceau d'ADN et l'apporter à une autre souche de laboratoire, ce qui constituait le goulot d'étranglement de tout ce processus », poursuit Libis. « Nous sommes tombés sur une solution qui nous a permis d’acquérir une capacité de transfert de ces gènes beaucoup plus rapide. C'est donc ce qui a motivé la création de l'entreprise.
«C'est notre élément vraiment différenciateur… Il s'agit donc simplement de beaucoup de recherche», ajoute-t-il.
Creuser dans la terre
Les sols sont le choix initial de Generare pour étendre cette recherche de molécules naturelles en raison du nombre de micro-organismes qu'ils contiennent et de l'ancienne « guerre » de survie/suprématie qui a été menée entre les innombrables entités microscopiques vivant dans le sol. Cela encourage le développement de nouvelles protections chimiques contre des éléments tels que les bactéries, les champignons ou d’autres menaces.
« Dans le sol, il y a 1 000 espèces [of bacteria] par gramme et c'est sur la planète entière », déclare Libis, ajoutant : « Cette guerre est [waged] grâce aux armes chimiques – qui sont ces molécules – et donc ils ont « innové », la guerre dure depuis des centaines de millions d’années.
Identifier davantage la « chimie vraiment puissante » qui a évolué à travers des processus naturels, par lesquels une entité biologique développe un outil « pour perturber la biologie d'un autre organisme », et l'utiliser « à bon escient » dans le corps humain est la mission principale de Generare.
« Ces bactéries ont évolué pendant 400 millions d’années. Ils ont probablement inventé beaucoup de choses qui pourraient nous être très utiles », ajoute Vandenesch. « Il y a tellement d'organismes organiques différents qui sont adaptés à tellement de conditions différentes… en gros, il y a un trésor qui est prêt à être découvert. »
Au-delà des microbes du sol, la startup affirme que les environnements marins offrent un autre vaste terrain de chasse où elle peut appliquer son approche.
« Ce qui est vraiment passionnant, d'une certaine manière, c'est que nous ne connaissons que 3 % de tous ces produits chimiques fabriqués par des microbes », ajoute Libis.
« [Humanity has] on n’en a découvert que 3 %… il reste donc un grand réservoir à explorer.
« Nous savons que nous n’en avons trouvé que 3 % parce que nous voyons 97 % de gènes de plus que de molécules connues. »
Industrialiser une décennie de recherche
Jusqu'à présent, Generare a conclu un accord avec la société de biotechnologie française Aurobac Therapeutics pour piloter sa technologie. C'est une entreprise qui se concentre sur le développement de nouveaux antibiotiques.
Le nouveau financement de démarrage sera utilisé pour industrialiser son approche de transfert de gènes afin de déterminer comment passer à l'échelle en transformant ses processus en laboratoire en une chaîne de production de type usine, aussi simple et rationalisée que possible.
« La vision est d'explorer à l'échelle planétaire ce qui était également la modalité la plus réussie de l'histoire de la pharmacie et de l'agrochimie », explique Libis. « Mais fondamentalement, au cours des deux prochaines années, nous essayons simplement de le préparer pour les heures de grande écoute – où nous allons après le monde entier, en gros. »
Son modèle commercial la verra s'engager dans le « co-développement » de médicaments avec des sociétés pharmaceutiques – dans le but de rentabiliser toutes les « molécules bioactives de valeur » qu'elle aura portées à l'attention de ses partenaires.
Compte tenu des longs délais nécessaires à la mise sur le marché de nouveaux médicaments, Generare confirme que la startup cherchera à lever des fonds supplémentaires, probablement dans quelques années.
« Notre rêve, c'est que dans 18 mois, nous ayons les plans de la faculté, vous savez, mètre par mètre, exactement ce que fait chaque étape et quel équipement est nécessaire », ajoute-t-il. « Ensuite, c'est pour cela que nous collecterons des fonds : pour construire cela dans la vraie vie. »
L'entreprise estime également que sa plateforme pourrait également avoir des applications dans d'autres secteurs, comme le soutien au développement de nouveaux produits agrochimiques contenant des molécules naturelles pour remplacer les pesticides et insecticides traditionnels. Il pourrait même y avoir des utilisations dans l’industrie cosmétique. Mais son objectif initial est de se concentrer sur les produits pharmaceutiques pour lesquels il existe un besoin pressant.
La résistance aux antibiotiques est un problème croissant, il est donc clairement nécessaire de repenser la découverte de médicaments. Cependant, Libis prévient également que le problème clé réside dans le modèle économique brisé qui nécessite que les gouvernements interviennent avec des subventions si l'humanité veut éviter une véritable crise d'échec thérapeutique.
« Les antibiotiques ne sont qu’un marché brisé », dit-il. « Sur le plan économique, il est très difficile d'avoir un modèle économique viable lorsque l'on découvre les antibiotiques. C'est une telle marchandise une fois que vous les avez. De plus, les gens n'utilisent pas les plus puissants, donc les entreprises qui les découvrent ont du mal à récupérer leurs dépenses de R&D. Ce dont nous avons donc besoin, en fait, c’est surtout d’une réponse gouvernementale – à l’échelle de l’UE et des États-Unis – qui garantira que l’entreprise qui investit dans la R&D et les antibiotiques obtiendra un retour sur investissement.
« Il y a de l'espoir », ajoute-t-il. « Aux États-Unis, la loi PASTEUR pourrait être adoptée et offrir ce genre de garantie, et l'UE elle aussi y travaille activement. Mais il est vraiment urgent que quelque chose se passe là-bas. Donc pour l'instant, nous prenons le risque et nous avons réussi à convaincre nos investisseurs qu'il fallait travailler sur cette activité, que le paysage allait changer et qu'il y aurait, genre, des subventions pour compenser. Mais c'est un combat quotidien.
« Pendant deux ans, nous parviendrons à les faire plier. Mais dans cinq ans, si rien ne change à un moment donné, nous serons obligés de nous recentrer également sur des indications plus garanties.
Les investisseurs dans les semences de Generare comprennent Teampact.ventures, Galion.exe et VIVES Partners, soutenus par l'UE. Synbioven, Saras Capital et Better Angle y ont également participé, ainsi qu'un certain nombre de business angels.
Avec autant de molécules cachées quelque part attendant d'être découvertes, Generare ne semble pas s'inquiéter des concurrents qui pillent les trésors de la nature avant d'avoir eu la chance d'appliquer sa méthodologie de criblage à grande échelle. Mais il vérifie que les sociétés américaines Hexagon Biosciences et LifeMine Therapeutics jouent dans la même arène.
